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京口易手、南京陷落、康熙南逃杭州、二万禁旅八旗在常州灰飞烟灭，这一连串令人目眩神摇的消息如冲击波一样在全中国散播开来，让原本那些因为粤闽日趋窘迫的战局而不看好明郑的官僚、士绅们心底再度活泛起来。
不过这些游移不定的投机者们尚未行动，郑军便于五月初五攻克太平府城当涂郑氏拉开了西征的序幕。西行郑军在新任安徽总兵官吴淑的带领下溯江而上直趋安庆，由于清廷在安徽的兵力大多南调闽省，因此郑军一路势如破竹，连下芜湖、繁昌、南陵等地。
与此同时，歼灭了雅布、缪齐纳部的郑军主力席卷南下，很快兵围苏州。接替病死的郑端出任江苏巡抚的宋荦和滞留在苏州城内筹集粮秣的索额图两人虽然再三抽调民壮、整备团练，但是由于江南清军主力不是南下就是在常州城内折损，因此守军战力极薄，面对郑军的炮火和强攻根本无法坚持。
只是三天，郑军便突破苏州城外宽阔的护城河，攻上齐门、蛇门、阊门城楼，进而攻陷全城。逃无可逃的索额图攘挟宋荦一起蹈火自尽，布政使唐宗尧以下其余汉员大多投降，按察使胡什塔以下满蒙官员则同样选择了殉死。
苏州既然陷落，曾经遭到郑军攻击过的太仓、松江、嘉兴等地便再无抵抗能力，嘉松既然无法挡住郑军，杭州便暴露在郑军的兵锋之下。由于进入闽省作战的清军南征主力还来不及翻转，杭州城内同样只有不到五六千的守军，根本无法直面即将到来的郑军的攻击，不得已，康熙只能留下石琳等人死守杭州，自己一路辗转西行。因为知道郑军正在向安庆一线攻击，康熙不敢直接翻越天目山经湖州进入宁国或经严州进入徽州，所以只能沿浙江上行，自衢州进入江西广信府、再经饶州府至南昌。
可是这条“安全”的道路因为要穿越层峦迭嶂的浙西山地因此一路上异常艰辛不说，更重要的是康熙西行之后消息断绝，以至于本来就因为郑军阻断长江隔绝江南消息而惊恐万状的北京城内谣言四起，再加上心怀鬼胎的各路人马推波助澜，一时间康熙已经身死的传闻沸沸扬扬，更加刺激了某些投机者的野心。
“如今索额图死了，皇上又下落不明，朝中无人能跟明珠抗衡。”在佟国维的私邸里，几个阴谋家正在窃窃私语着。“若是他不同意，太子是不可能顺利继位的。”
“明郑向来支持大阿哥，又怎么可能会同意太子继位呢？”呼应着都察院左副都御史法尔哈的话，户部右侍郎思格色如是说道。“而且大阿哥曾经出战噶尔丹，裕亲王、恭亲王以及那些丘八都颇多青睐，再加上如今是江南战事未休”
“不错，明珠不但不会同意太子继位，说不定还可能拥立大阿哥，”兵部督捕侍郎席珠咬牙切齿的向主人进言道。“国舅，必须除掉明珠这个障碍，否则太子危矣。”
法尔哈犹犹豫豫的说道：“但光靠咱们的人根本无法对明郑造成威胁。”
“那就跟索党联手。”席珠恶狠狠的说到。“想必他们此刻正是求之不得呢。”
“可光是两党联手也不行，”思格色眉头紧缩。“要想扳倒明珠，步军统领衙门必须掌握的住，另外在宫外明珠的护卫严密，断然没有动手的可能，要想除掉老贼，还得在宫内动手，就不知道太子这边有没有”
“国舅，几位大人，万一皇上没死的话。”散秩大臣伯舒敏在边上听了半天，心惊胆颤的他听到胆大妄为的思格色居然准备在宫禁里动手制造血案时终于忍不住出言打断道。“国舅、几位大人，咱们是不是先缓一缓，等等江南确切的消息再说。”
“国舅，所谓先发制人后发制于人，万一明珠抢先动手了，咱们要人没人，要兵没兵，可就任人宰割了。”席珠这话其实很没道理，说起来，佟党根本与明党、索党不在一个起跑线上，明珠或许对佟国维有些忌惮，但对于佟党的小卒子，他未必就有清理的**，不过所谓党同伐异，为了日后的荣华富贵，席珠必须唆使佟国维奋力一搏，因此话说得重一点也很正常。“至于皇上死还是没死，这又有什么关系，学唐肃宗遥遵唐玄宗为太上皇就是了。”
“先发制人，后发制于人。”佟国维砸吧着这几个字，眯着眼睛想了一会，终于作出决定道。“宫内宫外，该联络的先联络起来，想来这也是要时日的，若是万事俱备了，也没有皇上的消息，那箭在弦上也就不得不发了”
搁下北京城里的密谋者不说，另外一批投机者终于按捺不住也作出了自己的选择。
五月十一日，清安徽宁国知府贺殷宾在派人接洽郑军后宣布易帜，清除了侧面威胁的吴淑随即率领五千老兵和三千新兵直扑池州府。面对气势汹汹而来的郑军，手头上只有五六百绿旗兵的池州知府高晋与池州协副将王元密谋后杀死满洲正白旗籍池太道伊塔拉、满洲镶蓝旗籍的同知铭泰，以这两人的首级作为投名状向郑军开城乞降。
五月十七日，进抵青阳县城的吴淑决定接受二人的投降，郑军因此兵不血刃的开进池州府，随后伴随西进的郑军水师顺势进泊长江安庆江面并炮击江北。清安徽巡抚署理两江总督马齐督兵上城坚守，由于郑军力量尚且不足，再加上南调戍防江南的豫直清军已经相继到来，马齐这才得以跟郑军隔江对峙。
撇开西征的偏师不提，攻陷苏州的郑军主力继续南下，先后攻克松江、太仓、嘉兴等地直薄杭湖城下。被夹在易帜的宁国府与易手的嘉兴府之间的湖州守军在权衡利弊之后接受郑军使者的劝降，与五月二十二日开城向郑军投降，至此苏南、浙北这两个对于清廷而言最为重要的财赋之地除朝不保夕的杭州一地尚在苟延残喘之外已经悉数落到了郑军手中。
五月二十三日傍晚，好不容易从浙西山道中走出来的康熙一行进入广信府，但也就是在这一天，按捺不住的佟国维终于在北京发动政变，在南书房内杀死了大学士明珠，软禁大阿哥胤禔，拥立太子胤礽为新帝。
五月二十四日，胤礽在京内百官的见证下正式在太和殿登基，宣布第二年改元绍正并追谥康熙为合天弘运文武睿哲恭俭宽裕孝敬诚信功德大成仁皇帝，庙号高宗，同时胤礽任命佟国维为国舅顾命大臣且颁布诏书宣布“灭郑者王”。
但胤礽的诏书并不能立刻扭转战局，五月二十五日，郑军展开攻打杭州的军事行动，石琳虽然负隅顽抗，但是却最终只是螳臂当车，在经过五天的激烈战斗后，郑军自艮山门、庆春门等处攻入杭州，石琳见势不好换装躲入预先准备好的民居侥幸逃得性命，并于一个多月后混出杭州城，从此在历史上消声灭迹
好不容易在匆匆自闽西战场赶回的江西巡抚于成龙的护卫下回到南昌的康熙，几乎同时接到北京事变以及杭州失陷这两大噩耗，还不等几欲吐血的康熙平缓下心情，来自闽北的消息又给他重重一击---得知江浙突变的闽北清军受命匆匆后撤，虽然一时挡住了郑军的反击，但是丢弃了大量粮秣辎重的清军在北撤的路上发生了兵变，部分绿旗兵反正投明进而对大营袭击，杭州将军兼浙江陆师提督阿席坦、江南水陆师提督郎化麟猝不及防身受重伤，一军就此溃散，不少绿营兵向郑军投诚，更多的沦为盗寇散落乡野---好在闽西北的清军基本上完整的撤回了江西境内，才使得康熙手中有了自保的本钱。
鉴于北京事变的性质远要比南京易手更加危急，康熙再三权衡之后，一方面向北京通报自己平安并要求胤礽退位，另一方面率领于成龙及江西清军主力在九江一线渡过长江，随即开往安庆与马齐会师。由于康熙带走了大量清军，闽省的郑军得以顺利反击，势如破竹的光复了闽浙赣三省广大国土。投机的各地士绅纷纷箪食浆壶并投效郑军，进入浙赣两省的郑军迅速扩大，很快发展为几十万人的队伍。
七月初一，南下的郑军主力与自闽北反攻的郑军在宁海会师；七月初四，金华、处州两地的清军向郑军投降；七月初八，洪拱柱进入衢州并转到广信、饶州直向南昌；七月十四日，朱耷在湖北策动留守绿营兵变，变兵夺下武汉三镇随后沿长江而下与北上的郑军在武穴会师；而受到江南突变以及湖广兵变的影响，偏沅巡抚桑额率部逃亡湘黔边境，桂省清军也逃回广西，由是在短短几个月内，郑军完成了对东南半壁的控制，实力得到飞跃式的发展。
当然郑军并非就此一帆风顺了，横亘在郑克臧面前的除了沿长江布阵的皖西、苏北清军外，荆州将军硕鼐和桑额两部还在窥视荆湖，广西巡抚江有良、云贵总督葛思泰也率数万之众窥视广东，这一切的一切显示这场决定中国命运的大战才方兴未艾呢。